吴书林 薛玉梅   广东省人民医院 广东省心血管病研究所

心房颤动（房颤）是一个严重的临床问题，其血栓栓塞并发症所致脑卒中导致房颤患者致死、致残率高。Framingham研究表明房颤患者脑卒中年发生率平均为5%，50~69岁为1.5%，80~90岁为23.5%。2006年ACC/AHA/ESC房颤指南推荐低危或有抗凝禁忌的房颤患者可口服阿司匹林，存在一项以上中危或一项高危因素的患者应使用华法林。应用华法林后存在出血风险，其危险因素有：年龄（＞75岁）、联合应用抗血小板药物、未得到控制的高血压、有出血史或颅内出血史、贫血及多种药物合并应用等。华法林治疗过程中个体药物剂量反应差异大，易与多种食物和药物发生相互作用，治疗窗窄，在抗凝过程中常遇到一些特殊问题，需要对抗凝策略做相应调整，提高抗凝治疗依从性和安全性。

一、复律的抗凝策略

房颤持续时间不明或≥48 h的患者，原则上应予华法林口服3周（INR 2.0~3.0）后复律，之后继续口服抗凝至少4周；也可以考虑经食管超声排除左房和左心耳血栓后予肝素抗凝，同时进行复律，之后口服华法林，当INR达到2.0时停用肝素。

二、房颤患者射频消融术前、术中及术后抗凝策略

国外多数中心对所有拟行导管射频消融治疗的房颤的患者，术前均进行1个月的华法林抗凝治疗，术前3~5 d停用，行经食管心脏超声检查排除心房血栓。在术前停用华法林期间需给予肝素抗凝治疗；对于术前未应用华法林进行抗凝治疗的不伴有血栓栓塞危险因素的阵发性房颤患者，在术前可应用低分子肝素进行数天的抗凝治疗。由于房颤RFCA术中左心房操作多，放电多，手术时间长，形成血栓的几率显著增加，术中充分抗凝至关重要，可在手术当天复查INR，如INR<1.6，术中可按常规应用肝素，抗凝强度应根据ACT值调整。

房颤患者经导管消融术后还需要长期甚至终身抗凝吗？其实对于低危的患者而言，如果成功维持窦性心律，在术后3个月左右左房功能恢复后可以终止抗凝治疗。对于CHADS2≥2分的高危患者，2007 年HRS/EHRA/ECAS关于导管消融和外科治疗房颤的专家共识主张终身抗凝治疗。目前有争议的是中危患者术后3个月停用华法林是否安全？主张继续抗凝治疗的学者主要考虑左房功能是否完全恢复、无症状房颤发生比例较高及迟发的房颤复发三方面；而反方则认为大多数无症状房颤发生在前3个月，即华法林治疗时间窗内，导管消融术后窦性心律维持率可达90％以上，大量资料表明导管消融术后3个月左房机械功能恢复，因此一概要求终身抗凝治疗会使一部分患者面临不必要的抗凝治疗带来的出血风险。中危患者术后的抗凝治疗，还有待于大规模前瞻随机对照研究的证据。

三、老年人房颤的抗凝策略

高龄是房颤患者发生缺血性脑卒中的危险因素，同时也是应用华法林抗凝出血的独立危险因素。BAFTA研究表明75岁以上老年人房颤服华法林（INR 2.0~3.0），平均随访2.7年结果显示华法林可明显降低脑卒中（与阿司匹林组比较P=0.003）。但是老年患者肝功能减低，多合并低体重、心力衰竭、肾功能不全，急性疾病期间血浆白蛋白水平变化明显；记忆力减退、痴呆发病率增加而使服药依从性下降，可能发生过量服用华法林的现象；合并用药多，特别是非甾体类抗炎药物应用可增加华法林的抗凝效果；行动不便不能按医嘱定期监测INR；咀嚼能力下降，饮食结构中绿色蔬菜等富含维生素K的食物摄入量减少，也造成了老年人对华法林相对敏感；易发生摔倒，增加了应用华法林的风险。因此，老年人房颤抗凝应该权衡利弊，小剂量开始，注意调整，严密监测INR。年龄＞75岁，出血并发症危险性增高(13%)，但口服抗凝药物无明确禁忌症的患者，存在血栓栓塞中危因素而不能耐受常规抗凝强度（INR 2.0~3.0）的患者，以较低INR值2.0（1.6-2.5）为目标，作为缺血性卒中和体循环栓塞的一级预防。

四、冠心病合并房颤的抗凝策略

2006年 ACC/AHA/ESC房颤指南指出，接受PCI治疗的心房颤动患者，小剂量阿司匹林（＜100 mg/d）联用氯吡格雷（75 mg/d）和华法林（INR 2.0~3.0），但要仔细调整华法林剂量，因出血危险增加。冠状动脉疾病合并心房颤动的长期治疗有三种方案：单用阿司匹林、阿司匹林联合中等强度华法林（INR 2.0~3.0）和单用华法林（INR 2.0~3.0）。合并卒中危险因素的患者，后两种治疗方案比单用阿司匹林更有效，但是伴随有更多的出血风险，如果不能仔细监测INR，出血发生率会更高。大多数合并稳定性冠状动脉疾病的房颤患者，单纯华法林抗凝（INR2.0~3.0）应足以提供满意的抗血栓治疗，预防脑或心肌缺血事件的发生。

五、诊断性或治疗性操作（手术）过程中抗凝药物的中断

无机械性人工心脏瓣膜的心房颤动患者，进行有出血危险的外科或有创性操作时，可以暂停使用抗凝药一周，而不用肝素替代。因外科手术中断口服抗凝治疗一周以上的高危人群（尤其有卒中/TIA或体循环栓塞病史），应当静脉应用普通肝素或皮下注射低分子肝素，但其有效性尚无定论。

六、药物基因学指导的华法林剂量调整策略

华法林应用过程中个体剂量差异可达20倍左右，药物基因学研究表明根据基因学检测预定的华法林维持剂量更稳定，与标准治疗相比INR波动范围和药物剂量调整较少。野生型基因患者需要较大剂量华法林，而多个突变基因携带者则需要较低剂量华法林。但是药物基因学指导华法林应用对临床实际工作带来的益处还有待进一步验证。

七、更安全的抗凝策略

华法林是目前预防房颤患者发生脑卒中最有效的药物，但是应用过程中仍然存在一些问题，如个体差异性大，治疗窗窄，抗凝效果易于波动，出血并发症每年1%~3％，需要频繁抽静脉血监测凝血指标，尤其老年人应用华法林时监测INR困难，患者依从性较差，在发达国家房颤患者华法林服用率也仅50~60％。希美利群是口服直接抗凝血酶制剂，服用方便，不需调整剂量，SPORTIV Ⅲ、Ⅴ研究（n=7329）证实希美利群与华法林抗凝效果相似，大出血或颅内出血并发症相似，华法林组小出血并发症高于希美利群组，但遗憾的是希美利群组6.1％的患者肝酶升高超过正常值3倍，未获FDA批准并终止相关临床研究。ACTIVE-W对比研究了合用阿司匹林和氯吡格雷与单用华法林预防房颤血栓栓塞并发症的效果，早期结果即显示华法林组血栓栓塞并发症显著低于合用阿司匹林和氯吡格雷组，两组出血并发症相似，因此该研究提前终止。Idraparinux是一种人工合成物质，选择性抑制已激活的凝血因子X，但是AMADEUS试验因实施过程中发生出血问题而被提前终止。

目前正在进行III期临床试验的药物如新型口服凝血酶直接抑制剂Dabigatran（RELY试验）和凝血因子Xa抑制剂Rivaroxaban（ROCKET-AF试验）与华法林非劣效性随机对照试验可能在不久的将来为我们提供更好的抗凝药物选择。