2008年公布了几个较大样本的使用降压药物的临床试验，其中最重要的包括：在高血压患者中进行的HYVET试验[1]与ACCOMPLISH试验[2]，在高心血管风险的患者中进行的ONTARGET[3]与TRANSCEND试验[4]，以及在缺血性脑卒中的患者中所进行的PROFESS试验[5]。HYVET试验是在80岁以上的高龄老年高血压患者中进行的安慰剂对照的降压治疗研究。结果显示，降压治疗在降低10/6mmHg血压的情况下，显著降低患者的总死亡率与致死性与非致死性心衰的发病率，尽管未达到统计学显著性，脑卒中的风险也有明显下降（-30%）。ACCOMPLISH试验在高心血管风险的高血压患者中对比血管紧张素转换酶抑制剂贝那普利与钙离子拮抗剂氨氯地平或利尿剂氢氯噻嗪所组成的两种固定复方制剂。结果显示，氨氯地平与氢氯噻嗪相比能够更有效地降低包括脑卒中与心肌梗死在内的各种血管性事件的发生率与死亡率。这二个在高血压患者中进行的降压治疗临床试验，结果明确，进一步拓宽了降压治疗的范围，进一步证实了分子长效的钙离子拮抗剂氨氯地平能够更有效地预防血管性事件的发生。

    ONTARGET试验在以冠心病为主同时包含脑卒中与糖尿病患者的高心血管风险人群中对比血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利与血管紧张素受体拮抗剂替米沙坦单独或联合使用对心脑血管并发症的影响。结果显示，两种药物单独使用对各种心脑血管并发症的影响相似，对新发房颤，新发糖尿病等疾病的影响也无显著差别。两药联合使用进一步降低了2/1mmHg左右的血压，与单药治疗相比，未显著降低心肌梗死与脑卒中等心脑血管事件的发生率，相反，显著增加了急性肾功能衰竭等肾脏损伤的发生率。也就是说，两种肾素系统抑制药物联合使用在这些高心血管风险患者中未带来任何获益，却带来了比较明显的伤害。TRANSCEND试验是在因不能耐受转换酶抑制剂而未能入选ONTARGET试验的高心血管风险的患者中进行的替米沙坦（n=2954，每日80mg）与安慰剂（n=2972）对比的试验。因安慰剂对照组可以服用血管紧张素受体拮抗剂以外的降压药物，两组间的血压差别仅为4.2/2.2mmHg。该血压差别未能带来一级终点事件（心血管死亡、心肌梗死、脑卒中、住院的心力衰竭）的获益（P=0.22），其主要原因是替米沙坦对心血管死亡与需要住院治疗的心力衰竭未产生任何影响。PROFESS降压治疗试验是在血压得到控制（≤180/110mmHg）的高血压或血压正常的缺血性脑卒中的患者中进行的替米沙坦（n=10146，每日80mg）与安慰剂（n=10186）对比的试验。在所有试验对象中，中风后10天以内的患者有8087人（40%），11~30天的患者有5887名（29%），30天以上的患者有6314名（31%）。中风发生到随机进入试验的天数的中位数为15天。也就是说，研究包含了大量的尚处于急性期的脑卒中患者。因为该研究在安慰剂对照组不限制使用降压药物，因此，在平均2.5年的随访期间，两组间的血压差别较小，仅为3.8/2.0mmHg，该血压差别也未能使再发中风或其它心脑血管事件的风险降低。

    根据以前发表的大量降压治疗临床试验进行的荟萃分析[6]，4mmHg收缩压下降应该带来比较明显的心脑血管事件风险减少，脑卒中发病率至少应有20%的下降，心肌梗死等并发症的发病率也至少应该有15%的下降，即便是2mmHg的收缩压下降也应该能带来10%左右的心血管风险的减少，从而具有重要的临床意义。那么，为什么在这些试验中血压的下降未能带来显著的心血管事件风险的降低呢？有学者因此对降压治疗的有效性提出了质疑。但这些试验中未能看到降压治疗的总体获益的根本原因，很有可能还是未能妥善地使用降压治疗这一非常有效的心血管药物治疗手段，换句话说，也就是未能做到高质量地管理血压。这些研究至少可以给我们如下三个方面非常重要的启示：

一、 坚持临床试验证据原则，降压治疗的主要对象应为高血压患者

    ONTARGET、TRANSCEND和PROFESS试验都包含了一定比例的血压完全正常（<140/90mmHg）甚至非常低的所谓的高心血管风险的患者，试图观察到肾素系统抑制药物降压以外的心血管保护作用。但在一个临床试验中，统一采用的较大剂量的降压治疗方案很有可能因为严重的低血压不仅不可能带来任何获益，反而可能带来严重的不良反应，甚至心脑血管事件的发生。按照现有的急性脑卒中管理指南，PROFESS试验中所包含的部分急性缺血性脑卒中患者只有在血压高于200mmHg甚至220mmHg时才需要进行急性期的降压治疗。实际上，目前尚无任何临床试验证据显示，在急性脑卒中患者中，特别当血压水平在180mmHg以下时，降压治疗能够带来临床获益。非常遗憾的是，按照研究方案，PROFESS的所有研究对象进入试验时的收缩压均低于180mmHg。因此，PROFESS的试验结果是在预料之中的，但根本原因并非降压治疗本身无益，而是选错了治疗对象。

二、 坚持临床试验证据原则，注意血压下降的幅度

    目前，大多数高血压指南都建议，一般的高血压患者应把血压控制在140/90mmHg以下，高心血管风险的高血压患者应把血压控制在130/80mmHg以下，这一原则并未因上述试验结果而发生改变。这样的目标血压水平对除外急性脑卒中之外的绝大多数患者来讲是安全的，但并不是说血压降得越低越好。在流行病学研究中所看到的血压水平与心血管风险之间的直线关系，是不同个体间相互比较的结果。并不是说，同一患者的血压与其心血管风险之间存在直线关系，或者说越低越好，对那些有动脉粥样硬化斑块形成的患者尤其应该注意血压水平，过低的血压有可能导致斑块后血流灌注不足，导致局部组织缺血、缺氧。

三、 坚持临床试验证据原则，注意血压下降的速度

对于绝大多数没有高血压急症、危象的患者，高血压的危害主要是其长期作用的结果，因此，一个方面应坚持长期甚至终身降压治疗，另一方面，应注意在治疗初期降低血压的速度。美国资深高血压学者Stevo Julius提出，应在数周内，而不是数天或数月，将血压逐步降低到达标或理想水平。也就是说，对绝大多数患者来讲，使用起效和缓的分子长效的钙离子拮抗剂如氨氯地平、拉西地平等或肾素系统抑制药物都是比较合适的选择。起效和缓，不是这些药物的缺点，而是优点。血压水平的高低是机体各种调节系统与血管相互作用的最终结果，快速大幅度的改变血压水平可能导致机体调节功能紊乱，使机体丧失保护性的代偿机制。另外，那些已经有粥样动脉硬化斑块形成的患者，不管是在冠状动脉、颈动脉还是肾动脉，快速的血压下降，既没有必要，还有可能造成伤害。

总之，这些临床试验进一步显示了在高心血管风险的患者中管理血压的复杂性。面对这样的患者，应全面了解患者的血管结构与功能状态；应妥善选择降压治疗药物；密切观察血压变化以及这种变化对患者的影响，这样，才能充分发挥降压治疗这种有效的心血管药物治疗手段的作用，预防心脑血管并发症，保护靶器官，控制高血压的疾病进程，而又不给患者带来任何伤害。
 
参考文献
[1] Beckett NS， Peters R， Fletcher AE， Staessen JA， Liu L， Dumitrascu D， et al. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med. 2008;358:1887-98.

[2] Kjeldsen SE， Jamerson KA， Bakris GL， Pitt B， Dahlof B， Velazquez EJ， et al. Predictors of blood pressure response to intensified and fixed combination treatment of hypertension: the ACCOMPLISH study. Blood Press. 2008;17:7-17.

[3] Yusuf S， Teo KK， Pogue J， Dyal L， Copland I， Schumacher H， et al. Telmisartan， ramipril， or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008;358:1547-59.

[4] Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet. 2008.

[5] Yusuf S， Diener HC， Sacco RL， Cotton D， Ounpuu S， Lawton WA， et al. Telmisartan to prevent recurrent stroke and cardiovascular events. N Engl J Med. 2008;359:1225-37.

[6] Staessen JA， Wang JG， Thijs L. Cardiovascular protection and blood pressure reduction: a meta-analysis. Lancet. 2001;358:1305-15.