高血压是当今世界最主要的致病和死亡原因之一，只有少部分高血压患者“单纯”高血压而不伴有其他危险因素，绝大部分患者合并其他危险因素、靶器官损害或相关疾病。降压达标是高血压治疗的核心，而多种危险因素综合防治是提高降压达标率并最大限度降低心血管危险的重要保证。第57届美国心脏病学学会科学年会（ACC 2008）公布了多项大型研究的结果，其中ONTARGET、HYVET及ACCOMPLISH三大临床研究结果的公布引起心血管领域的密切关注，引发了人们对心血管高危患者高血压治疗方案的深入思考和讨论。而正是这三大临床研究，再次提升了ACEI药物的核心地位。

ACC三大临床试验 夯实ACEI核心作用

ONTARGET研究——ARB的疗效不优于ACEI

    ONTARGET评估了25 620例合并心血管疾病（冠脉疾病、脑血管或外周血管疾病）或非心力衰竭糖尿病的高危高血压患者。入选患者被随机分配接受ACEI雷米普利（n=8576）、ARB替米沙坦（n=8542）或二者联合（n=8502）治疗。主要终点为心血管原因的死亡、心肌梗死、卒中或因心衰住院。

对心血管事件的影响ARB并不优于ACEI

    与ACEI组相比，ARB组（降低0.9/0.6 mm Hg）和联合治疗组（降低2.4/1.4 mm Hg）平均血压更低，但ARB在主要终点上并未优于ACEI。ACEI组1412例患者发生主要终点事件（16.5%），而ARB组1423例患者发生主要终点事件（16.7%；RR=1.01；95%CI：0.94~1.09）。联合治疗组尽管收缩压进一步降低，主要终点事件发生率（1386例，16.3%）并未见额外的明显获益（图1）。
 
图1. ONTARGET研究主要终点结果
图中文字：
横坐标：随访时间（年）
纵坐标：累计风险比
图中上方及下方分组：
替米沙坦  雷米普利  替米沙坦+雷米普利

安全性方面ARB并不优于ACEI

    虽然ARB组患者咳嗽（1.1% vs. 4.2%; P<0.001）和血管性水肿（0.1% vs. 0.3%； P=0.01）发生率较低，但这种获益部分被较高的低血压症状发生率（2.6% vs. 1.7%；P<0.001）所抵消（图2）。而低血压症状与咳嗽相比更具危险性，影响疾病转归。
 
图2. ONTARGET研究停药原因分析
图中文字：
雷米普利 n=8576  替米沙坦n=8542  组间比较 RR  P
低血压  149  229  1.54   0.0001
晕厥    15   19   1.27   0.4850
咳嗽    360  93   0.26   <0.0001
腹泻    12   19   1.59   0.20
血管神经性水肿 25  10  0.40  0.0115
肾损伤   60   68   1.14  0.46
其他   2099  1962  0.94  0.02

    Dr. John McMurray（University of Glasgow，Scotland）在对该研究的述评中指出，ONTARGET研究确证了ARB在降低致死与非致死性心血管事件方面并不优于ACEI；且由于ARB较ACEI价格昂贵，总体耐受性不优于ACEI，因此ARB的主要应用是作为因咳嗽无法耐受ACEI的患者的替代治疗。

HYVET研究——ACEI±利尿剂使高龄高血压人群显著获益

    HYVET研究入选3845例患者，平均年龄83.5岁，入组时基线血压（坐位）平均为173/90.8 mm Hg。患者随机分配接受利尿剂吲达帕胺必要时加血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）培哚普利治疗或安慰剂，降压目标为150/80 mm Hg。
HYVET研究在第二次中期分析时因治疗组显著获益而提前结束。随访至第2年时，治疗组仅有25.8%的患者仍单用吲达帕胺，高达73.4%的患者接受ACEI+利尿剂联合治疗。治疗组全因死亡率（21%，P=0.02）、致死性卒中（39%，P=0.05）、心力衰竭（64%，P<0.001）、全部心血管事件（34%，P<0.001）均显著降低。
 
图3. HYVET研究主要终点结果
图中文字：
横坐标：随访时间（年）
纵坐标：每100例患者事件数
图中上方及下方分组：
患者例数  安慰剂组 治疗组  

    治疗组降压幅度优于安慰剂组15/6.1 mm Hg，血压达标率显著升高（48% vs. 19.9%，P<0.001）。两组血钾、血糖、肌酐和尿酸等代谢性指标无显著性差异，治疗组严重不良事件（358例）显著低于安慰剂组（448例）（P=0.001）。

HYVET研究为80岁以上高龄高血压患者的治疗提供了证据，选择优化降压策略（如ACEI+利尿剂）能显著减少该人群心脑血管事件，降低死亡率。该研究为治疗高龄高血压患者提供了有力证据。

ACCOMPLISH研究——ACEI为核心药物的初始联合治疗

    ACCOMPLISH研究首次比较了ACEI（洛汀新）+氢氯噻嗪组或ACEI（洛汀新）+氨氯地平组的两种初始联合治疗方案对高危高血压患者心血管事件和死亡的影响，共入选患者11 462例，97%的患者入选时服用降压药物，74%的患者使用2个或2个以上降压治疗药物，但仅有37.5%的患者在入选前血压控制在140/90 mm Hg以下。

以贝那普利为核心的初始联合治疗显著提高血压达标率

    在第30个月随访时，高血压控制率（血压<140/90 mm Hg）分别从基线的37.2%、37.9%升至78.5%和81.7%（图4）。血压得到控制的患者增加了1倍以上，平均血压控制率达80%，是目前为止所有多中心临床试验中最高的血压控制率，且6个月时低血压发生率仅为1.8%。这表明初始采用以ACEI贝那普利为基础的联合治疗，无论与HCTZ还是CCB联合均可获得很高的血压达标率，且耐受性良好，是提高血压达标率的一种安全有效的方法。
 
图4. ACCOMPLISH研究血压控制率达80%

    ACCOMPLISH研究显示贝那普利+氨氯地平联合治疗获得了更好的心血管保护——心血管事件发病率和病死率降低20%（P=0.0002），心血管硬终点（心血管死亡、非致死性卒中和非致死性心肌梗死）危险降低20%（P=0.007），且患者因不稳定心绞痛住院和冠状动脉血运重建等情况减少。该研究进一步丰富了贝那普利降压治疗预防心脑血管疾病的临床试验证据，证实对高心血管风险的高血压患者，贝那普利与氨氯地平联合使用更具优势。

从JNC 7到2007 ESH/ESC指南——彰显ACEI在高血压及心血管疾病治疗中的重要性

ACEI一线用药地位稳固 适应证进一步扩展

    2003年的JNC 7指南及2007年ESH/ESC高血压诊疗指南均推荐ACEI作为降压治疗的一线药物。且由于ACEI对高血压患者具有多重保护作用，JNC 7指南中ACEI的应用指征囊括了所有六大类强适应证（心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病及预防卒中复发）。2007年ESH/ESC指南中ACEI适应证进一步扩展，增加了左室肥厚、微量白蛋白尿、颈动脉粥样硬化、再发房颤和代谢综合征等，且作为首选抗高血压药物拥有最多的适应证（图5）。 

图5. 2007 ESH/ESC指南推荐首选ACEI抗高血压治疗的适应证
图中文字：
心力衰竭
左室功能障碍
心肌梗死后
糖尿病肾病
非糖尿病肾病
颈动脉粥样硬化
蛋白尿/微量白蛋白尿
心房颤动
代谢综合征
抗高血压治疗首选ACEI

结语

    对高血压患者而言，血压降低是获益的根本。但全球高血压控制现状堪忧，即使在发达国家，血压达标率也仅在30%左右（JNC 7），而我国的血压达标率仅为6.1％（2005年中国高血压防治指南）。以ACEI(如贝那普利)为基础的初始联合治疗可大幅提高血压达标率的研究结果为改善目前高血压治疗现状带来了希望。且在有效降压的同时，ACEI在减少高血压患者心源性死亡、心肌梗死、卒中及心力衰竭等并发症方面的作用已获得医学界的广泛认可，得到多个高血压诊疗指南的肯定和推荐。