复旦大学中山医院 黄榕翀 葛雷  葛均波

美国心血管介入会议（TCT）每年举办一次，今年是第20届。从二十年前开始，TCT规模由小到大，参会人数从开始的几百人到现在八千多人，已经成为目前介入学科最大规模的专业会议之一。TCT会议除了邀请本领域知名专家进行专题讲座、病例讨论、最新研究报告，邀请世界各地医院进行手术实时转播外，会议期间还针对不同水平的介入医生进行包括心血管疾病药物治疗、介入技术、介入器械、相关病理及基础研究等方面基本知识和最新进展的专业培训，此外，TCT较早设立专题辩论，主要就学科领域有争议的话题展开讨论，对于介入治疗学科的发展起到积极的推进作用。

奥运会的成功举办让全世界为之振奋，而参加TCT 2008的中国专家们同样感受到奥运会对中国人的影响。更为重要的是，在今年TCT会议期间，我作为来自中国的TCT大会成员之一，接受邀请在“THE DES SUMMIT”专场做了题为“Emerging Markets (Focus on China) DES Penetration， Local Products & Operator Techniques & Tendencies”的大会报告，这也是我国专家首次被TCT组委会邀请报告，第一次向国外同行介绍药物支架在中国应用的最新进展，该报告的公布让国际同行对我国DES现状有了更为全面的认识，正如大会主席在总结的时候所说，“近年来中国药物洗脱支架的应用迅速增加，让我感到非常非常震惊”。此外，会议期间介入专家还对药物支架适应征的选择、分叉病变治疗策略、CTO病变治疗技术、器械与策略、新型药物支架研发等话题展开讨论。

中国国产药物洗脱支架研发及研究现状

众所周知，我国开展介入治疗比国外差不多晚了十年。介入开展的头十年我们每年不过做几十例病人，随着九十年代初一大批专家从西方学习归来，在国外医生尤其是日本和香港等地医生的帮助下，各地陆续开展介入治疗技术，并以每年百分之三十到百分之三十五的速度增加，到1998年全国做了五千例病人，1999年做了八千例病人，到2000年增加到一万两千人，2006年全国调查显示已有十五万例病人接受了PCI手术，引起国际同行对中国市场的极度关注。他们对我们的关注不仅仅因为我国患者数量非常庞大，更为重要的是，这几年我国介入医生整体技术水平迅速提高，同时国家科技实力增强，中国介入器械制造厂家自主研发了新型药物支架，相对进口支架，其费用低廉，且安全性良好，加之介入治疗费用被纳入医保可报销范畴，使得我国百姓可以更多享受到新的医疗器械给他们带来的益处，同时也带动了中国介入研究水平和新的介入技术的提升与发展。

2005年进行的中国PCI注册调查共纳入608家医院，结果显示共有95，912例患者接受PCI治疗。对其中149家大的介入中心进行数据汇总，结果显示所有接受PCI术的患者中，20％为急诊PCI，3%患者是左主干病变，而CTO患者达11.3%。尽管当时临床应用DES时间不长，但DES应用比例已达59.8%，而到2007年，这一比例高达97％，这意味着中国仅有3％PCI患者应用BMS。对DES不同品牌占有率进行统计分析发现2005年使用我国国产药物洗脱支架（微创公司Firebird支架）比例占药物支架总量的46.3%，2007年我国国产DES（包括微创公司Firebird支架、吉威公司Excel支架和乐普公司Partner支架）占DES总量的比例则升至74％，而Cypher、TAXUS等众多国外厂家支架应用比例逐年下降。

目前，我国临床应用的国产DES主要是上面提到的三种支架，它们多数使用不锈钢骨架，第二代Firebird则使用钴铬合金作为骨架，涂层药物均为雷帕霉素或其衍生物。为了避免聚合物可能诱发的支架内血栓增加，JW公司研发了Excel生物可降解聚合物载体支架。

微创公司的Firebird支架中国自主研发的第一个上市的国产DES，时间是2004年5月。Firebird是在金属裸支架Mustang的基础上携带雷帕霉素药物涂层，其表面的药物涂层为10微米，分为底层、载药层和控制释放层。底层增加药物层与支架的粘附力，保证药物涂层支架在体内扩张时无剥落和开裂，载药层由多聚物及抗增生药物等重量组成，控制释放层由多聚物及少量抗增生药物组成。2005年初高润霖院士主持实施的“Firebird in China 雷帕霉素药物洗脱支架中国登记研究”项目（FIC项目），共有全国11个地区的31家临床单位入选1569名患者，1426名患者（91.4%）完成12个月随访。结果显示，术后12个月MACE发生率为3.58%，再发MI为1.12%，心源性死亡比例为0.84%，TLR为1.96%，与之前公布的Cypher、TAXUS等临床研究结果相似，表明Firebird支架能有效减少冠脉支架术后MACE发生，预防因支架内再狭窄带来的TLR，并具有很高的安全性。在此研究基础上，2007年1月王海昌教授又牵头启动了Firebird雷帕霉素药物洗脱支架治疗复杂冠状动脉病变疗效的临床研究 (简称FIREMAN) ，这是一项多中心、大样本、前瞻性、单一药物支架中长期疗效的临床研究。全国共有48个中心参加，入选1029例复杂病变患者，30天临床随访结果显示MACE发生率为1.07%，支架内血栓发生率为0.68%；6个月的MACE发生率为1.56%，TLR为0.3%，TVR为0.5%，支架内血栓发生率为0.9%；12个月的MACE发生率是4.1%，TLR为2.1%，TVR为2.8%，支架内血栓发生率为1.4%，均优于国外药物支架在复杂病变应用试验的效果。而Firebird 2支架是由微创医疗器械（上海）有限公司自主研发制造的第二代DES，该支架基于钴铬金属平台，全新支架构造、更好生物相容性两层SBS聚合物涂层的雷帕霉素药物洗脱支架，具有更好的通过能力并增强了可视性，目前结束的Firebird 2 FIM 2年研究结果发现与裸支架相比，Firebird 2支架明显降低TLR和MACE发生率，其MACE发生率仅1.5%，支架内再狭窄率为0，未发生支架内血栓，证实Firebird 2支架具有良好的安全性和有效性，DES能明显降低再狭窄的发生，但是支架术后晚期支架贴壁不良和晚期支架内血栓发生率有所增加。针对这个问题，吉威公司于2005年12月推出Excel支架。Excel支架是第一个拥有生物可降解聚合物载体技术的国产DES。如果我们把普通支架平台+永久聚合物载体+药物划归为第一代药物支架，钴合金支架平台+永久聚合物载体+药物为第二代的话，Excel这种普通支架平台+生物可降解聚合物载体+药物的支架就是第三代的药物支架。它的创新在于支架的涂层应用了可降解生物聚合物——聚乳酸（PLA）作为药物载体，，在6个月内会完全降解为二氧化碳和水排出体外。这样就不用担心像传统永久性的聚合物载体那样可能会引起的长期结构损坏和慢性炎症影响。该支架还特别设计了宽广的、矩形的药物释放扩散系统，增强了和血管壁接触的表面积。同时非对称的涂层工艺使更多的药物在外表面(组织一侧)，较少的药物在内表面(靠近血流一侧)，保证最大程度的降低药物进入血流。Excel支架在设计及工艺方面的上述特点使其抑制内皮化的不良影响可能小于其他DES，因此从理论上推测，改支架可能在降低再狭窄率的同时减少迟发性血栓的风险，达到疗效和安全性的双重优化。

我们中心观察了Excel支架植入后6个月随访情况，结果没有发生死亡、再发心肌梗死，没有患者进行靶病变再血管化治疗，与术后即刻相比，参考管腔直径未见明显增加，MLD由2.92mm降至2.85mm，但没有统计学意义差别。在今年ACC会议公布的CREATE研究也证实Excel支架具有可靠的安全性和良好的临床疗效。CREATE研究由韩雅玲教授组织完成，是一项旨在评价Excel支架临床疗效的多中心临床研究。该研究共从4个国家的59所医院入选了2，077例患者，所有患者均接受了Excel支架治疗，同时研究要求入选患者在支架植入后接受为期6个月的氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗。研究终点为术后12个月MACE发生率。结果共有2，060例患者完成最终随访，其中随访期间23例患者发生心源性死亡（1.12%），8例患者发生了心梗（0.39%），32例患者在术后12个月再次接受了冠脉血运重建（1.55%），另有16例患者随访期间发生了支架内血栓（采用ARC定义标准）。研究结果表明，选用Excel支架治疗的患者，术后仅接受氯吡格雷和阿司匹林双联抗血小板治疗6个月，就可以保证较好的临床效果，这不仅证实了Excel能降低DES术后MACE发生率，具有很好的疗效，还为缩短DES术后双联抗血小板治疗时间提供了有力的证据。

乐普公司的Partner支架于2005年11月上市，它是在乐普公司自行研制的金属裸支架H-stent的表面涂上雷帕霉素药物涂层，它的药物涂层厚度为6微米。Partner在治疗药物、药物载体材料以及不锈钢基体材料选择上与Cordis公司Cypher完全一致。Partner应该是目前国内市场上型号最全的药物支架了。它的直径2.5～4.0mm、长度12～36mm，共有35种型号供选择。在DES中，只有Partner在直径上达到了4.0mm在长度上达到了36mm，这样的型号跨度为它开辟了更广阔的应用领域。

吕树铮教授所在中心完成的一项多中心临床研究，旨在评价Partner支架临床使用的安全性和有效性。研究方法与Cypher药物洗脱支架RAVEL和SIRIUS临床试验方法基本相同。此研究共收集病例81例，随访时间6个月，主要终点是6个月MACE，6个月晚期管腔丢失，次要终点是6个月内靶病变处血运重建术(TLR)、6个月内靶血管处血运重建术(TVR)亚急性血栓和6个月晚期血栓。支架系统在总体使用性能上均具有良好的表现，使用性能整体优良率达92%，良好率7.4%，无一般和差。研究结果显示Partner支架造影再狭窄、晚期管腔丢失、MACE事件率、支架血栓均为0，与RAVEL试验相同，验证了Partner支架临床使用效果达到了同类产品的先进水平。由于Partner支架初期临床使用案例尚少，观察期较短，0不良事件率和0管腔丢失与2002年Cypher支架RAVEL试验一样是初期试验结果。此外，乐普公司还推出应对第一代药物支架聚合物带来的“晚期支架血栓”增加问题而设计的无聚合物载体（Polymer-Free）的全新药物支架和针对分叉病变治疗设计的专门用于边支血管的改良药物支架，提高了PCI治疗效果。

目前中国进行的多中心注册研究多是DES与裸支架进行比较，尚缺乏大规模多