全球首个直接肾素抑制剂——阿利吉仑是近十年来第一个抗高血压创新性新药，自2007年在欧美国家上市以来，全球已有25万人使用该药，2010年阿利吉仑将正式进入中国市场。由诸骏仁教授和刘力生教授共同主持的“阿利吉仑第一届全国专家研讨会”于2009年2月15日在北京成功召开，在本次会议上国内外知名专家谌贻璞、严晓伟、Hans-Henrik Parving等教授就阿利吉仑作用机制、药代动力学、降压疗效、安全性以及ASPIRE HIGHER国际临床项目发表了精彩演讲并与参会专家进行了深入的沟通交流。现特邀北京高血压联盟研究所刘力生教授为此次会议进行总结。
 
    早在一个世纪以前，肾素已经被发现，然而，肾素-血管紧张素系统(RAS)对心血管疾病的致病机理直到上世纪70年代才被阐明。近十余年肾素抑制剂进入临床研究阶段，由于第一、二代肾素抑制剂口服生物利用度低、疗效差、半衰期短以及合成费用高等原因而不能应用于临床，第三代非肽类肾素抑制剂——阿利吉仑成功克服上述缺点，于2007年在美国被FDA批准上市。到目前为止，阿利吉仑已经在全球57个国家和地区批准应用于临床。

阿利吉仑药物作用机制
RAS和RAS抑制剂
    二十世纪五十年代随着血管紧张素II分子结构的发现，人们开始认识RAS，（图1），并逐渐发现RAS在体液平衡、高血压和心血管疾病中的作用，包括血管收缩，血压升高，肾小球、肾小管功能改变，肾脏炎症和纤维化，以及心肌肥厚、纤维化。
作为RAS抑制剂的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）已广泛应用于高血压、心血管及肾脏疾病的治疗，但他们只能部分抑制RAS，且长期应用可引起血浆肾素活性（PRA）反馈性升高（图1）。肾素作为RAS的起始步骤，也是RAS的限速步骤，直接阻断肾素是抑制RAS的最佳途径。

阿利吉仑的作用机制及对PRA的影响
    阿利吉仑是迄今作用最强、特异性最高、与肾素紧密结合的肾素（及前肾素）竞争性抑制剂。阿利吉仑通过与肾素分子的活性位点（即肾素与血管紧张素原结合的位点）的结合，阻断肾素裂解血管紧张素原为血管紧张素I，从而抑制RAS的作用(图2)。
由于阿利吉仑直接抑制肾素活性，因而不会出现反馈性的PRA升高（图1）。Calhoun D等通过测定611例使用阿利吉仑单药或联合氢氯噻嗪（HCTZ）治疗患者的PRA发现，阿利吉仑能够中和由HCTZ诱导的PRA升高。 Uresin Y和Oparil S的研究中，阿利吉仑联合ACE抑制剂雷米普利或ARB缬沙坦治疗使PRA较基线时显著降低（与雷米普利或缬沙坦单药治疗相比，P<0.05），提示阿利吉仑能够中和由ACE抑制剂/ARB诱导的PRA升高。

阿利吉仑药代动力学、降压疗效及安全性

阿利吉仑的药代动力学
    ● 阿利吉仑是非肽类直接肾素抑制剂，具有亲水性，利于口服。
    ● 阿利吉仑半衰期40小时，适合每日一次服药，持续平稳降低24小时血压。
    ● 在健康志愿者中，阿利吉仑药代动力学呈线性。
    ● 300 mg/d时谷/峰比值为98%，即使在血压晨峰时段，阿利吉仑仍能维持降压疗效。
    ● 主要排泄途径: 原型从粪便排泄，肝肾功能损害的患者无需调整剂量。

阿利吉仑单药治疗：良好的降压效果
    入选652例轻至中度高血压患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、活性对照的平行研究显示，阿利吉仑150、300、600 mg/d治疗8周后，其对DBP和SBP的降压作用呈剂量依赖性，显著优于安慰剂组；阿利吉仑150 mg与厄贝沙坦150 mg的抗高血压效应相似，如图3。在与ACE抑制剂或利尿剂单药疗效对比的研究中，阿利吉仑单药治疗降压效果显著优于雷米普利或HCTZ。

阿利吉仑联合其他降压药：获得更佳降压效果
    阿利吉仑(300 mg)与其他降压药物联合使用可进一步降低血压。与利尿剂（HCTZ 25 mg）联合使收缩压继续下降超过50%，与ACE抑制剂（雷米普利10 mg）或ARB（缬沙坦320 mg）合用进一步降低收缩压超过35%～40%。
一项双盲、随机活性对照研究入选489例HCTZ 25 mg/d单药治疗无反应的肥胖患者，随机分配加用阿利吉仑（300 mg）、厄贝沙坦(300 mg)、氨氯地平(10 mg)或安慰剂治疗，第８周时，阿利吉仑/HCTZ 300/25 mg的降压幅度最大。

    对于常规剂量钙离子拮抗剂（氨氯地平5 mg）治疗效果不佳的患者，加用阿利吉仑150 mg可进一步显著降低血压（与氨氯地平5 mg相比，P<0.0001[收缩压]和P=0.0002[舒张压]），联合治疗的效果与加大氨氯地平剂量至10 mg/d疗效相当，且水肿发生率更低。 该研究中，血压控制率（BP<140/90 mm Hg）在阿利吉仑/氨氯地平150/5 mg联合治疗组显著

    高于氨氯地平5 mg组（42.8% vs. 22.6%，P≤0.005），与氨氯地平10 mg组（37.9%）相似。

阿利吉仑的安全性及对特殊人群的有效性
    阿利吉仑75～300 mg/d单药治疗均具有良好的耐受性，总体不良反应的发生率与安慰剂相当。咳嗽的发生率显著低于ACEI（雷米普利）；与低剂量CCB（氨氯地平）联用，水肿发生率显著低于高剂量CCB。

    汇总分析8项随机、双盲、多中心试验（8481例轻中度高血压患者）发现，在各个年龄亚组阿利吉仑均能显著降低血压，阿利吉仑产生的血压降幅在各年龄组相似。因此，阿利吉仑产生的降压效应不受年龄影响。在老年患者中，阿利吉仑对血压的控制率显著高于雷米普利。对于糖尿病、肾功能不全、代谢综合征以及高血压合并肥胖的患者，阿利吉仑也显示出良好的降压效果。

阿利吉仑大型国际临床项目：ASPIRE HIGHER
    诺华公司投资10亿美元进行的迄今为止规模最大的临床研究项目——ASPIRE HIGHER（图4）将入选超过35 000例患者，治疗最长达6年，以评估阿利吉仑的器官保护作用。其中包括4项里程碑式的研究，分别在慢性和急性心力衰竭、糖尿病肾病和老年患者中进行心血管终点事件研究。该项目将有大规模中国患者入组，会为国内医生提供阿利吉仑对中国患者疗效的详细临床数据。

    该项目的三项替代终点试验结果如下：
    AVOID（Aliskiren in the eValuation of prOteinuria In Diabetes）研究入组合并2型糖尿病和肾病（尿白蛋白肌酐比值[UACR]200～350 mg/g）的轻至中度高血压患者599例。在包括氯沙坦100 mg及其他常规降压治疗的基础上，随机给予阿利吉仑或安慰剂。结果显示，在两组降压疗效无显著差异的情况下，与加用安慰剂相比，阿利吉仑可进一步降低UACR 20%（图5）。同时，阿利吉仑组UACR降低超过50%的患者比例达24.7%，显著高于安慰剂组（12.5%）。该研究提示阿利吉仑在ARB治疗的基础上可提供独立于降压之外的肾脏保护作用。

    ALOFT（Aliskiren Observation of heart Failure Treatment）研究是一项初步评估接受标准治疗的高血压合并慢性心力衰竭患者加用阿利吉仑的安全性和耐受性研究。入选302例心力衰竭病情稳定、且B型利钠肽（BNP）水平>100 pg/ml的高血压患者。结果显示，在接受标准治疗的高血压合并心力衰竭患者中，加用阿利吉仑（300 mg）对BNP的降低疗效是加用安慰剂组的5倍，且显著降低尿醛固酮水平、血浆肾素活性，改善左室功能指标。该研究中，加用阿利吉仑组的耐受性与加用安慰剂组相当，其中肾功能不全、低血压以及高血钾的发生率与加用安慰剂比较均无显著差异。ALLAY（ALiskiren in Left ventriculAr hypertrophY）研究是一项评估阿利吉仑、氯沙坦单独或联合治疗对高血压伴左心室肥厚患者影响的随机双盲活性药物对照研究。入选超重（体重指数>25 kg/m2）并伴有左室肥厚的轻至中度高血压患者，随机接受阿利吉仑150 mg/d或氯沙坦50 mg/d或二者联合治疗，2周后剂量加倍，持续治疗34周。结果显示，三组疗效相当，均显著降低左室质量指数（LVMI），阿利吉仑联合氯沙坦治疗在数值上降低更多（约20%）；阿利吉仑单独或联合氯沙坦使用耐受性良好，高血钾发生率无增加。该研究提示阿利吉仑是合并左室肥厚的超重高血压患者的一项有效选择。

编者注：阿利吉仑片将于2010年在中国上市，让我们共同期待更多与此产品相关的临床研究进展与各位读者分享。