华伟 王靖  中国医学科学院阜外心血管病医院

　　背景
　　近年来随着双心室起搏——心脏再同步化治疗（CRT）的广泛应用，心功能不全的非药物治疗有了巨大进步。但由于适应证的局限——如无明显双室收缩不同步的患者，无法从CRT中获得益处。1999年，一些研究人员发现在心肌细胞处于绝对不应期时给予电刺激，不会诱发动作电位，但可使正常或衰竭心肌细胞的这一次收缩的能力得以加强。这个刺激被称为非兴奋性电信号（Nonexcitatory Electric Signal，NES），亦称心脏收缩力调节（Cardiac Contractility Modulation，CCM）信号（图 1）。

　　图1. CCM信号波形及发放示意图
　　第一行：体表心电图正常P-QRS-T波群；第二条：起搏器感知图；第三条：起搏器在感知QRS起始后30ms释放一个正负双相的方波，振幅±20mA，时程30ms。

　　动物试验
　　多年的离体心肌细胞和在体心脏研究结果表明，作用在心肌收缩不应期的CCM信号不但可使局部心肌收缩力提高，还可使心脏整体的收缩力加强；而且不会诱发心律失常；对于完全性左束支阻滞的动物模型的试验结果提示CCM刺激信号可以独立于CRT之外发挥改善心功能的作用。以往针对CCM作用机制的研究显示，CCM信号作用主要通过延长动作电位平台期，导致Ca²⁺跨膜转运入胞增加，通过提高心肌细胞内的Ca²⁺浓度来加强心肌收缩力，而并非基于激活交感神经来发挥作用。急性CCM信号刺激可以通过改善衰竭心肌细胞中活性下降的受磷蛋白磷酸化的过程来提高动作电位期间Ca²⁺跨膜转运。而且长时间应用CCM信号刺激可以改善心肌重构以提高衰竭心脏的收缩功能。
　　临床研究
　　2001年Pappone等人第一次公布了将CCM信号刺激作用于人体的研究结果，证实CCM信号刺激可以使心力衰竭（HF）患者（LVEF<35%）的心脏功能在刺激开始后数分钟即可明显改善，15例患者的LVEF改善幅度平均达到16%，而且不影响患者的QRS间期和PR间期。次年Pappone等人的更大样本的研究包括同样疾病谱的24例HF患者采用右室心尖部＋左室游离壁同时进行CCM刺激取得了较单用一个刺激点更好的效果。以上2项人体急性试验结果显示：CCM刺激对心功能的即刻改善源自于其对刺激点局部心肌收缩力的提高。

　　图2. FIX-HF-5关键研究:CCM起搏器治疗较药物治疗能够明显改善患者的NYHA、pVO2和MLWHFQ

　　目前为止已经完成了3项较大规模的CCM信号刺激长期治疗心功能不全的临床研究。2004年公布的FIX-CHF-3（欧洲）多中心研究纳入25例药物治疗效果不佳的NYHA III级患者，植入CCM起搏器。15例患者改善至NYHA I级，4名改善至I级（P<0.000001）；LVEF由22±7%升至28±8%（P<0.001）。6 min步行距离由411±86米改善至465±81米（P=0.02）。第二项多中心随机双盲研究——FIX-CHF-4（欧洲）于2008年公布，纳入164例NYHA II级（24%）或III级患者，均植入CCM起搏器，随机分为CCM刺激打开组（84例）3个月和关闭组3个月，采用自身交差对照的方式第二个3个月交换。结果显示，CCM 刺激可使患者的高峰摄氧量（pVO2）增加 0.52±1.39 ml/kg/min （P=0.03），Minnesota HF生活质量评分（MLWHFQ）增加3分（P=0.03），证实经过3个月的治疗CCM刺激可以安全有效地改善HF患者的活动耐量和生活质量。FIX-CHF-5（美国）研究是CCM起搏器为在美国FDA注册而开展的大规模临床研究。2006公布的FIX-CHF-5可行性实验（49例）初步验证了CCM刺激的安全性和有效性；2009年公布的FIX-CHF-5关键性实验（428例）显示，优化药物治疗基础上给予CCM起搏器治疗与单独优化药物治疗对比，可明显改善NYHA、pVO2和MLWHFQ（图2），在EF≥25%的亚组患者中CCM改善包括无氧阈值在内的所有四项指标。
　　目前在欧洲CCM起搏器已经可以应用于临床治疗中，美国FDA也已经批准CCM起搏器开始继续验证性研究。
　　临床应用
　　CCM起搏器的系统包括刺激仪、心房导线和CCM刺激导线（2根），还可植入一根右室除颤电极发挥ICD作用。CCM刺激导线主动固定于右室间隔侧。在手术操作中，较普通起搏器植入不同之处主要是需要Millar导管进行左室测压，以确定良好的CCM刺激位点（图3）。既往研究中，良好的刺激位点需要CCM刺激前后左室最大压力转换率（dp/dtmax）至少增加5%，同时没有膈肌刺激。以往研究显示，植入一套CCM起搏器平均耗时80 min。手术失败原因主要是患者不能达到提高左心室dp/dtmax至少5%的标准以及不能耐受的膈肌刺激，植入成功率92%。

　　图3. CCM手术中的X线片

　　目前CCM起搏器已由当初一次性电池的Optimizer^TMⅡ型（Impulse Dynamics，New Jersey，USA）改进为可体外充电的Optimizer^TMⅢ型起搏器。患者会得到一个体外充电器，大约每周需充电2小时左右，预计整套系统可使用10年，解决了因耗电量巨大（刺激脉冲最大可达10V，脉宽20ms）带来的频繁更换问题。
　　结语
　　CCM信号改善心肌收缩的作用被发现继而被证明已超过10年的时间，越来越多的临床研究已经证实了其安全性和有效性，由于CCM信号刺激可以直接增加心肌收缩力，因此对于CRT无反应的患者CCM刺激将是有益的补充。理论上CCM刺激可以应用于一切收缩力降低的HF患者。只是由于心房颤动患者无法通过房室间期来确定心肌的不应期，目前对于持续心房颤动的患者尚属禁忌。
　　自从2001年人体成功植入第一台CCM起搏器以来，全世界目前已有1500余例患者从中受益，其中亚洲目前已有近50例的植入样本。相信CCM刺激有望成为一种可行性颇高的治疗心功能不全的非药物方法。